Tratamento

Última atualização em 2 de março de 2021

Introdução

As decisões relacionadas ao tratamento pressupõem a compreensão de alguns pressupostos teóricos relacionados à patogênese e à história natural da doença, cujos princípios estão resumidos nas seções específicas. Baseados nesta compreensão procuramos organizar as diferentes intervenções terapêuticas agrupadas nas seguintes categorias: terapia antiviral, antimicrobiana, imunomoduladora (anti-inflamatória), anticoagulante e suporte ventilatório.As decisões relacionadas ao tratamento pressupõem a compreensão de alguns pressupostos teóricos relacionados à patogênese e à história natural da doença, cujos princípios estão resumidos nas seções específicas. Baseados nesta compreensão procuramos organizar as diferentes intervenções terapêuticas agrupadas nas seguintes categorias: terapia antiviral, antimicrobiana, imunomoduladora (anti-inflamatória), anticoagulante e suporte ventilatório. A indicação das diferentes abordagens deverá ser baseada na estratificação de risco para complicações da doença, apresentada em tópico anterior. Não há indicação para utilização de medicamentos com finalidade profilática, visto que não existe nenhuma evidência do benefício de qualquer tipo de tratamento. Não recomendamos a utilização de medicamentos para esta finalidade fora do contexto de protocolos de pesquisa clínica. A abordagem preventiva mais eficaz está relacionada às medidas comportamentais e hábitos saudáveis de vida.

· Início dos sintomas < 48h
* Ver indicações específicas

Modalidades terapêuticas

Terapia antiviral 

SARS-CoV-2 

Compreendendo a patogênese da doença é fácil perceber que provavelmente a ação mais efetiva para o seu controle seria a intervenção medicamentosa precoce, procurando inibir a replicação viral, visto que este se constitui no fenômeno deflagrador de toda a cascata de eventos observados na fase mais avançada da doença. Infelizmente, apesar de inúmeros estudos nesta área, ainda não dispomos de medicamentos antivirais efetivos contra o SARS-CoV-2. Além disso, o curso benigno observado na maioria absoluta dos indivíduos acometidos nos leva a questionar o custo benefício desta intervenção, especialmente quando as evidências científicas são tão limitadas. Por este motivo este protocolo não recomenda a utilização de medicamentos com finalidade antiviral específica. Os mesmos não têm sido recomendados na maioria dos guias terapêuticos, devendo por enquanto a sua prescrição estar restrita aos participantes de ensaios clínicos.

Influenza

O tratamento específico para influenza em indivíduos com síndrome gripal precisa ser considerado, especialmente em indivíduos com fatores de risco ou manifestações graves (SRAG). As manifestações clínicas da influenza podem apresentar muitos aspectos comuns em relação à COVID-19, sendo na maioria das vezes de difícil diferenciação sem o uso de testes virológicos específicos. Existe ainda a possibilidade de coinfecção, sendo impossível descartar a infecção por influenza mesmo naqueles indivíduos com detecção do SARS-CoV-2. O tratamento empírico com oseltamivir deve ser considerado naqueles indivíduos que se apresentem ao serviço de saúde com menos de 48 horas do início dos sintomas, especialmente se possuírem fatores de risco para influenza grave. Também está indicado o início do tratamento em indivíduos com quadro de SRAG, além de pacientes que necessitem de hospitalização. Em tais casos a utilização da medicação pode ser útil em pacientes com maior tempo de doença (4 a 5 dias). O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível, devendo ser considerada a descontinuação no caso de negatividade dos testes virológicos, especialmente nos casos em que outro agente etiológico for detectado. A prescrição do tratamento para influenza poderá também ser influenciada por informações sobre a circulação dos vírus respiratórios em determinada região geográfica (Brasil, 2020).

Em maio deste ano o Ministério da Saúde publicou nota técnica restringindo excepcionalmente a indicação da medicação durante o período da pandemia da COVID-19 (Brasil, 2018). Tal documento orienta a priorização do uso de oseltamivir nas primeiras 48 horas do início dos sintomas nas situações resumidas abaixo:

• Todos os casos de Síndrome Respiratória Aguda Grave (SRAG);
• Todos os casos de Síndrome gripal (SG) envolvendo os seguintes grupos com condições ou fatores de risco (Grávidas em qualquer idade gestacional, pacientes com doença renal crônica, hepatopatia, imunossupressão e obesidade mórbida (IMC>40);
• Todos os casos de SG envolvendo adultos ≥ 60 anos, conforme avaliação da disponibilidade de tratamento ao nível de estado e município.

Terapia antimicrobiana

Pode haver semelhança importante entre a SRAG causada por influenza ou COVID-19 e a pneumonia comunitária. Neste sentido, o início de terapia antimicrobiana deve ser considerado em pacientes com manifestações clínicas de gravidade, especialmente quando o diagnóstico etiológico não está definido. A infecção bacteriana secundária é considerada uma complicação comum das infecções respiratórias de etiologia viral, devendo ser considerada especialmente nos casos mais graves. Porém, os poucos estudos disponíveis sugerem que a prevalência de superinfecção bacteriana, em casos de COVID-19, tem se mostrado bastante reduzida. Assim, a maioria dos guias terapêuticos não tem recomendado o uso rotineiro de terapia antimicrobiana empírica em pacientes com diagnóstico confirmado de COVID-19. Assim, desaconselhamos o uso profilático ou preemptivo de antimicrobianos (eg. azitromicina) em casos de baixa gravidade, sem sinais clínicos evidentes de infecção bacteriana. Podem ser critérios para a indicação de terapia antimicrobiana o retorno da febre após período de defervescência, o surgimento de consolidação pulmonar, especialmente de forma assimétrica, o volume ou aspecto da secreção respiratória ou piora persistente dos parâmetros clínicos e laboratoriais. Nesse casos, recomendamos para indivíduos com menos de 48 horas de admissão a prescrição de esquemas preconizados para o tratamento hospitalar da pneumonia comunitária, como antibiótico betalactâmico associado à macrolídeo (eg. ceftriaxona + azitromicina) ou monoterapia com quinolona respiratória (eg. levofloxacina) (Corrêa, 2018; Metlay, 2019). Consideramos importante que casos duvidosos sejam discutidos com profissional da área de infectologia.

Terapia imunomoduladora

O uso de drogas com finalidade de controlar os efeitos nocivos da ativação do sistema imune sempre foi visto com desconfiança e cautela dentro do contexto do cuidado das doenças infecciosas, visto que é justamente deste sistema de defesa que se espera o combate e destruição do microrganismo invasor. Porém, é reconhecido que em algumas situações a ação do sistema imune pode ser destrutiva para tecidos e órgãos, necessitando de algum tipo de controle, buscando evitar danos severos, sequelas e até óbito. Neste contexto, o uso de corticosteroides sempre teve uso bastante restrito na abordagem de doenças respiratórias de origem viral. Revisão sistemática publicada no início da pandemia demonstrava resultados desfavoráveis na abordagem dos coronavírus (SARS-CoV e MERS-CoV), além de outros vírus. Por este motivo, nos primeiros meses da pandemia a utilização de corticosteroides foi desaconselhada na maior parte dos guias terapêuticos.

Entretanto, nos últimos meses vários estudos importantes têm demonstrado benefício da utilização de corticoides, que tem se mostrado associada à redução do risco de complicações e óbito. Porém, a indicação destas medicações deve ser feita cuidadosamente, identificando aquele paciente com maior probabilidade de se beneficiar e escolhendo o momento mais adequado para a sua utilização.

Assim, recomendamos a utilização de corticosteroides para indivíduos com diagnóstico confirmado de COVID-19, preferencialmente com mais de 7 dias do início dos sintomas, que apresentam doença grave ou crítica, com necessidade de suplementação de O2 ou suporte ventilatório. Reconhecida a indicação, o uso deve ser realizado o mais prontamente possível. A droga mais recomendada é a dexametasona, que deve ser utilizada na posologia de 6 mg ao dia (VO ou EV), durante 7 a 10 dias. A medicação poderá ser substituída por outras drogas em doses equivalentes, como hidrocortisona (150 mg/d), metilprednisolona (32 mg/d) ou prednisona (40 mg/d). Doses mais elevadas podem ser necessárias, especialmente naqueles pacientes que evoluem com piora significativa dos parâmetros clínicos e laboratoriais após 24 a 48 do início das medidas terapêuticas padronizadas (Lamontagne, 2020; WHO, 2020b).

A utilização de corticosteroides não é indicada com finalidade preventiva ou em indivíduos com doença leve ou moderada. Também pode ter efeito nocivo se utilizada na primeira semana da doença, marcada por replicação viral ativa. O uso da medicação deve ser monitorada em relação a possíveis efeitos adversos. A ocorrência de hiperglicemia poderá ser observada, devendo haver monitoramento cuidadoso da glicemia. A ocorrência de infecções secundárias (bacteriana ou fúngica) também se torna mais provável. A hiperinfestação pelo Strongyloides stercoralis pode ser outra complicação, devendo-se considerar o tratamento preemptivo nos indivíduos considerados de alto risco para a infestação parasitária.

Outras abordagens com finalidade de imunomodulação, como administração de plasma de doadores, Tocilizumabe, interferon, dentre outros, ainda não possuem benefícios claros e não estão recomendados no nosso protocolo. Assim, seu uso deve estar indicado apenas no contexto de ensaios clínicos.

Terapia anticoagulante

Vários estudos recentes demonstraram risco elevado de complicações tromboembólicas em pacientes com COVID-19. Os mecanismos envolvidos neste fenômeno não estão completamente claros, mas parecem estar relacionados ao estado de hipercoagulação associado à inflamação sistêmica, a disfunção dos receptores de ACE2, infecção e dano endotelial, imobilidade, procedimentos intravasculares, dentre outros. Este distúrbio tem sido comparado à coagulação intravascular disseminada. Entretanto, parecem haver diferenças fisiopatológicas e clínicas significativas, que sugerem que esta nova entidade seja considerada de maneira distinta. Os fenômenos tromboembólicos podem ser verificados na rede arterial (eg. AVE, síndrome coronariana aguda, trombose mesentérica, trombose arterial periférica) ou venosa (eg. trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar). Tais complicações devem ser investigadas em indivíduos com manifestações clínicas graves ou com alterações laboratoriais significativas. Na sua suspeita deve se lançar mão dos exames de imagem ou outros recursos propedêuticos. Porém, a ocorrência de trombose microvascular tem sido observada com frequência em estudos de necrópsia, consistindo importante desafio diagnóstico. Assim, é importante que haja suspeita clínica diante de casos refratários às medidas terapêuticas iniciais, especialmente quando houver piora progressiva dos marcadores laboratoriais de  inflamação ou dano/disfunção orgânica sem que haja explicação óbvia. Neste sentido, a observação complementar da curva de marcadores de lesão ou função de órgãos podem consistir em ferramentas valiosas.

A avaliação laboratorial da coagulação deve ser considerada prioritariamente para os pacientes com fatores de risco para complicações da COVID-19, com risco aumentado para a ocorrência de eventos tromboembólicos ou com manifestações clínicas mais graves, especialmente nos casos hospitalizados. A indicação destes exames para casos ambulatoriais, de baixo risco, é questionável e deverá ser considerada de acordo com a disponibilidade. Sua abrangência e periodicidade deverá ser determinada de acordo com a estimativa de risco e a disponibilidade do serviço.

O uso de terapia anticoagulante se tornou ferramenta valiosa na abordagem dos casos mais graves de COVID. Apesar desta constatação, ainda existem muitas dúvidas relacionadas à sua indicação, o regime mais adequado e a melhor forma de fazer a sua retirada. É importante lembrar que a anticoagulação não é desprovida de riscos de complicação, além de representar ônus significativo para os indivíduos e para o sistema de saúde. Assim, consideramos que a indicação de anticoagulação profilática deve ser realizada de forma individualizada, após avaliação cuidadosa dos fatores de risco do indivíduo e o estadiamento clínico do caso. É importante salientar que os métodos laboratoriais, incluindo os marcadores da coagulação, possuem importância complementar, não sendo recomendado início de qualquer tipo de anticoagulação baseada apenas em marcadores laboratoriais.

Não existe consenso em relação à utilização empírica de doses mais elevadas de heparina (anticoagulação intermediária ou plena). Recomendamos que todos os esforços sejam empregados no sentido de realizar a investigação adequada de casos com suspeita de evento tromboembólico, com exames de imagem e laboratoriais. As principais recomendações profiláticas e terapêuticas, em diversas situações clínicas, estão listadas abaixo e as doses recomendadas estão disponíveis em nota técnica específica (Ceará, 2020).

Uso prévio de anticoagulantes
Indivíduos que já faziam uso prévio de terapia anticoagulante devem ser orientados a continuar o tratamento, especialmente em casos ambulatoriais (leves e moderados), a menos que haja alguma contraindicação. A substituição por agente parenteral de curta ação pode ser indicada em pacientes com sintomas mais intensos, especialmente quando estiver indicada internação hospitalar.

Casos ambulatoriais
Em casos de indivíduos com quadro clínico de intensidade leve ou moderada usualmente não está indicada tromboprofilaxia. Entretanto, seu uso poderá ser considerado em indivíduos que possuam alto risco para este tipo de complicação, como portadores de trombofilia, histórico de evento tromboembólico prévio, cirurgia ou trauma recente, imobilização ou obesidade. Em tais casos recomendamos a interconsulta com profissional experimentado em terapia anticoagulante.

Casos hospitalizados
Para indivíduos com quadro clínico ou fatores de risco que motivem o internamento hospitalar costuma ser indicada a anticoagulação em dose profilática, por período mínimo de 7 a 14 dias, idealmente até a alta hospitalar. São consideradas como  contra-indicação a presença de sangramento importante ativo ou recente (24 a 48 hs), coagulopatia hereditária ou adquirida, uso concomitante de anticoagulantes orais, trombocitopenia importante (< 25.000/mm3), procedimento invasivo (eg. punção lombar) recente (4h) ou previsto (12h), AVC agudo,  hipertensão arterial sistólica descompensada, além de história de trombocitopenia importante induzida por heparina (Orsi, 2020). Usualmente, recomenda-se o uso de heparina de baixo peso molecular. A heparina não fracionada também pode ser utilizada em casos selecionados, como insuficiência renal (ClCr < 15 ml/min) ou terapia renal substitutiva. Pacientes com quadro clínico mais grave, em geral internados em unidade de terapia intensiva, podem necessitar de heparinização em dose intermediária ou terapêutica, embora não exista consenso nesta indicação. Recomendamos que seja considerada em indivíduos com doença grave, que não apresentarem melhora ou estabilidade clínica significativa após 24 ou 48 horas de hospitalização, mesmo com otimização terapêutica (terapia imunomoduladora, antimicrobiana e suporte ventilatório). A ocorrência repetida de coagulação em dispositivos vasculares deve ser considerada uma alerta para doença tromboembólica microvascular ou silenciosa.  Em tais casos, elevação progressiva e persistente da curva de D-dímero (>2 x LSN), além dos marcadores de lesão/disfunção tecidual podem ser valiosos na tomada de decisão. Em tais casos, sempre que possível deve ser realizada investigação de tromboembolismo por exames de imagem. Também pode ser interessante a interconsulta com profissional experimentado em terapia anticoagulante.

Fonte: Nota Técnica sobre uso de anticoagulantes em pacientes com suspeita de infecção por SAR-CoV-2 (2020).

Suspeita de eventos tromboembólicos
Em indivíduos com forte suspeita ou diagnóstico definido de complicação tromboembólica a utilização de heparinização plena está indicada. Em casos associados a evento tromboembólico grave, como infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico agudo, embolia pulmonar maciça e trombose venosa ou arterial com isquemia severa deve ser considerada a terapia trombolítica. Nestes casos é recomendável a consulta a protocolos institucionais ou interconsulta com especialistas das áreas de cardiologia, neurologia, terapia intensiva ou hematologia.

Manutenção domiciliar da tromboprofilaxia
De forma geral, a terapia anticoagulante profilática costuma ser mantida até a alta do paciente. Em indivíduos com evento tromboembólico documentado a anticoagulação extra-hospitalar costuma ser recomendada pelo período mínimo de 3 meses, devendo ser adaptada a cada situação clínica. A manutenção domiciliar de anticoagulantes não tem sido recomendada rotineiramente, na maioria dos guias terapêuticos, embora não existam evidências conclusivas neste assunto. O risco de complicação tromboembólica pós-alta hospitalar parece ser baixo e equivalente a outras situações clínicas. A utilização de tromboprofilaxia domiciliar pode ser considerada em situações de risco aumentado, como indivíduos com histórico de evento tromboembólico prévio, cirurgia ou trauma recente, imobilidade importante. Nestes casos deve ser considerado o risco de sangramentos e a capacidade do serviço para a realização de monitoramento ambulatorial de anticoagulação. Alternativamente poderá ser considerado o uso de rivaroxabana.

Oxigenoterapia e suporte ventilatório

Pacientes com doença grave e crítica costumam se beneficiar de suplementação de oxigênio e suporte ventilatório. Essas medidas devem trazer mais conforto ao paciente, evitar a fadiga e o dano pulmonar auto-infligido, garantindo a oxigenação adequada de órgãos e tecidos. A descrição detalhada de tais medidas está além do escopo desta recomendação, mas listamos abaixo alguns princípios importantes.

Oxigenioterapia de baixo fluxo
Deve ser considerada para todos os pacientes que apresentarem dispneia importante (mínimos esforços ou repouso) ou hipoxemia importante (SatO2 < 95%). A terapia por catéter nasal (até 6L/min) costuma ser a modalidade inicial na maioria dos casos. Terapia de maior fluxo poderá ser oferecida utilizando máscara facial simples, máscara venturi ou com reservatório (até 10 a 20 L/min). A OMS recomenda que na fase de estabilização o fluxo deve ser regulado para manter a SatO2 mínima de 94%. Após a estabilização recomenda-se tolerar a SatO2 mínima de 90%, desde que o indivíduo permaneça confortável. Deve-se buscar o fluxo de O2 mínimo que garanta a manutenção da saturação entre 90 e 96%. Indivíduos que falham na obtenção desta meta devem ser reavaliados, devendo ser considerada a indicação de modalidades mais avançadas de cuidado (ver abaixo). A oxigenoterapia com baixo fluxo de O2 é considerada como procedimento de baixo risco para a formação de aerossóis e para a transmissão viral. Porém, as modalidades de maior fluxo possuem maior risco de contaminação, exigindo a observação de cuidados especiais (WHO, 2020a). Verifique o Protocolo de Insuficiência Aguda por Covid-19 – Quadro 1.

Autopronamento
Embora não existam evidências definitivas, costuma ser observado benefício da orientação aos pacientes internados para que permaneçam pronados (decúbito ventral) o máximo de tempo possível, quando estiverem fazendo uso de oxigenoterapia ou suporte ventilatório não invasivo. Tal orientação poderá ser estendida a pacientes com doença menos grave que apresentarem algum sinal de desconforto respiratório.

Oxigenioterapia de alto fluxo e suporte ventilatório
Aos indivíduos que não obtiverem o resultado esperado à oxigenoterapia devem ser oferecidas modalidades mais avançadas (alto fluxo) ou suporte ventilatório (não-invasivo ou invasivo). Nestes casos, recomendamos que sigam o Protocolo de Insuficiência Aguda por Covid-19 – Quadro 1 e acompanhamento, preferencialmente, por especialistas das áreas de pneumologia e/ou terapia intensiva. Utilização de modalidades de alto fluxo devem ser preferidas em relação à Ventilação Mecânica Não-Invasiva. Tal recomendação é baseada em estudos prévios à Covid-19 onde CNAF foi superior a VMNIPP em relação ao número de dias livres de VM e em relação à redução de mortalidade (CDC, 2020). Durante a utilização de tais recursos devem ser observadas rigorosamente as medidas de biossegurança, visto que notadamente as CNAF e o suporte ventilatório não invasivo podem ser geradores de aerossóis, com potencial de contaminação de profissionais e usuários do serviço. Verifique os demais quadros do Protocolo de Insuficiência Aguda por Covid-19:

Quadro 2 – Instalação e Titulação da VNI

Quadro 3 – Instalação do Elmo

Quadro 4 – Instalação e Titulação da Cânula Nasal de Alto Fluxo (CNAF)

Quadro 5 – Intubação Orotraqueal (IOT)

Quadro 6 – Iniciar Ventilação Mecânica Invasiva (VMI) Protetora